弗拉基米尔·格奥尔吉耶维奇·捷卡诺佐夫被派往立陶宛监督傀儡政府立陶宛人民政府（英语：People'sGovernmentofLithuania）与人民议会（英语：People'sSeimas）成立与选举，7月21日立陶宛苏维埃社会主义共和国成立，并于8月3日加入苏联，随后立陶宛被快速的苏维埃化（英语：SovietizationoftheBalticstates），除立陶宛共产党外的政党与许多组织都被宣布非法，约12000人被逮捕后送往古拉格关押，大量私人财产被充公，货币也改为苏联卢布，粮税大幅上升，立陶宛军队则被改编为苏联红军第29步兵军（英语：29thRifleCorps）。1941年6月14日至18日（纳粹德国进攻前一周）有约17000名立陶宛人被流放至西伯利亚，其中许多因不人道的环境而死亡，史称六月遣送。6月22日纳粹德国进攻苏联，立陶宛行动前线（英语：LithuanianActivistFront）发动六月起义，建立临时政府，但德国北方集团军占领立陶宛（英语：GermanoccupationofLithuaniaduringWorldWarII）后临时政府即瓦解，立陶宛被并入德国的奥斯兰总督辖区。
纳粹德国在立陶宛展开犹太人大屠杀，将犹太人送往集中营中屠杀，6月25日阿尔吉尔达斯·克利马蒂斯即在党卫军监督下发起了考纳斯反犹骚乱，杀害大量犹太人，1941年12月已有超过12万名立陶宛犹太人遇害，纳粹占领期间共有91%至95%的犹太人被屠杀，其中近十万人死于波纳里大屠杀。许多立陶宛人冒生命危险保护犹太人，截至2018年1月以色列政府已向893名立陶宛人颁授国际义人；但也有约13000名立陶宛人加入了立陶宛辅助警察营（英语：LithuanianAuxiliaryPoliceBattalions），其中许多与纳粹党卫队别动支队（英语：Einsatzkommando）一起屠杀犹太人，另外也有立陶宛安全警察与党卫军和纳粹安全警察合作，镇压犹太人、波兰反抗军与地下共产党。
二战对立陶宛的经济造成了巨大冲击。据苏联方面记载，德国占领期间至少有21个村庄被摧毁，56个发电站在德军撤退时停止了工作，1140多座桥梁被毁，工业区和基础设施的严重损毁使得本就疲弱的经济雪上加霜。
苏联重新占领
1944年德军撤退后苏军再次占领（英语：SovietoccupationoftheBalticstates(1944)）波罗的海三国，继续将大量政治犯流放至西伯利亚，直到1953年斯大林逝世后方止，立陶宛共产danglingdao人安塔纳斯·尤奥佐维吉吕·斯涅奇库斯（1940年至1974年担任领导人）从旁协助逮捕与流放的行动。苏联试图将立陶宛融入其社会，禁止一切立陶宛国家象征，立陶宛的反抗势力则组成游击队对抗苏联，共有约5万人参加，自1944年活跃至1953年，试图重建独立的立陶宛国，甚至大量的天主教神职人员也积极为抵抗战士提供庇护和援助，反苏抵抗运动的核心力量是1944年建立的立陶宛防卫力量（英语：LithuanianTerritorialDefenseForce）（LVR），该组织在波维拉斯·普莱恰维丘斯（英语：PovilasPlechavičius）将军领导下由德国人建立，在这位领导者于同年5月因反对德国军方被捕后，LVR的成员遵循他最后的命令分散成小组前往乡下继续活动，将游击队扩散到整个立陶宛，强烈的民族主义倾向使他们同时与德国占领军和苏联军队为敌。到了1949年，全立陶宛的各个游击组织进一步联合并组建了立陶宛自由战士联盟（英语：UnionofLithuanianFreedomFighters），其领导人约纳斯·热梅蒂斯（英语：JonasŽemaitis）于2009年被追认为立陶宛总统。游击队未能成功抵抗苏联的统治，但展现了立陶宛非自愿加入苏联、追求独立的意志。事后欧洲人权法院与立陶宛法院均判决苏联镇压立陶宛游击队的行动为种族灭绝。
游击队被镇压后，立陶宛仍有地下反抗势力散发出版报刊与天主教书籍，活跃成员包括VincentasSladkevičius（英语：VincentasSladkevičius）、西吉塔斯·坦克维休斯（英语：SigitasTamkevičius）与妮月蕾·萨杜奈特等。1972年时年19岁的学生罗马斯·卡兰塔在考纳斯自焚以抗议苏联统治，造成考纳斯数日骚乱。
1976年反苏人士建立了立陶宛赫尔辛基小组，透过外国电台宣布立陶宛独立，向西方国家宣传苏联治下的立陶宛人权受到侵害的情形，随着苏联推行开放政策，立陶宛独立运动组织萨尤季斯于1988年6月3日成立，以追求立陶宛独立为宗旨，维陶塔斯·兰茨贝吉斯（日后担任立陶宛国会的首任议长）为其领导人，在全国各地获广泛支持，1988年8月23日在维尔纽斯温吉斯公园（英语：VingisPark）举办的一场反苏集会即有约25万人参加。1989年8月23日，为纪念德苏互不侵犯条约签订50周年，使全世界关注波罗的海国家被占领的情形，立陶宛与爱沙尼亚、拉脱维亚发起大规模的反苏示威波罗的海之路，萨尤季斯为组织者之一，共有200万人手牵手组成一个长度超过675千米的人链，穿越波罗的海三国。